Онкология (от греч. онко — «опухоль» и логос — «учение») — раздел медицины, изучающий опухоли, механизмы и закономерности возникновения и развития, так же онкология изучает методы профилактики и лечения опухолей. Одним из методов лечения злокачественных и доброкачественных опухолей является HIFU-терапия. На сегодняшний день нами пролечено пациенты с опухолями различной локализации. После полученной Ультразвуковой абляции чувствуют себя хорошо, практически все отмечают появление аппетита, отсутствие болевого синдрома и кровоточивости.  Среди пролечившихся, пациенты со следующими диагнозами: рак мочевого пузыря, миоматоз матки, рак предстательной железы, ДГПЖ (аденома предстательной железы), остеосаркома, рак поджелудочной железы, миома матки, рак прямой кишки, саркома забрюшинной полости, метастазы в паховые лимфоузлы, метастазы в печень, гигантская миома матки, синовиальная саркома мягких тканей, рак молочной железы, рак яичников, рак яичников с метастазами в печень, рак левой почки, рак печени.

История развития HIFU-терапии:

• Высокоинтенсинвый ультразвук (HIFU) – в последнее десятилетие стремительно развивающийся метод неинвазивного локального лечения опухолей.
• Метод не ограничивается только ультразвуковой абляцией новообразований, а также широко применяется в паллиативных целях для снятия болей опухолевого генеза, с целью гемостаза, при лечении нарушения сердечной проводимости и врожденных аномалий.

• Первая работа, посвященная потенциальным возможностям HIFU появилась в 1942 г. [Lynn JG, et al. A new method for the generation and use of focused ultrasound in experimental biology. J Gen Physiol 1942;26:179-93.] Позже Frank Fry лечил пациентов с болезнью Паркинсона и другими неврологическими расстройствами. Исследования по применению HIFU в нейрохирургии продолжались в 50-60-е годы прошлого столетия [Fry FJ. Precision high-intensity focusing ultrasonic machines for surgery. Am J Phys Med 1958;37:152-6.], но прогресс ограничивался слабостью технической базы.
• В 1956 г. Burov впервые предположил, что HIFU может быть использован при лечении злокачественных опухолей [Burov AK. High-intensity ultrasonic vibrations for action on animal and human malignant tumours. Dokl Akad Nauk SSSR 1956;106:239-41.] и в последующие годы изучал биологический эффект воздействия HIFU на ткани и режимы разрушения злокачественных новообразований и нормальной ткани.
• Доказанная способность HIFU экстракорпорально разрушать ткани не находила клинического применения в связи с отсутствием системы изображения, обеспечивающей возможность визуализации процедуры. Ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография (МРТ) сделали доступным контроль над лечением в режиме реального времени, в связи с чем в настоящее время HIFU развивается во многих направлениях хирургии и онкологии, позволяющий осуществить абляцию новообразований. Высокоинтенсинвый ультразвук (HIFU) – в последнее десятилетие стремительно развивающийся метод неинвазивного локального лечения опухолей.
• Метод не ограничивается только ультразвуковой абляцией новообразований, а также широко применяется в паллиативных целях для снятия болей опухолевого генеза, с целью гемостаза, при лечении нарушения сердечной проводимости и врожденных аномалий.

ВЫСОКОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ФОКУСИРОВАННЫЙ УЛЬТРАЗВУК
В ЛЕЧЕНИИ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ

James E. Kennedy
Nature Publishing Group
www.nature.com/reviews/cancer

Резюме: традиционным методом лечения опухолей считается хирургическая
операция.
Прогресс технологий «сдвигает планку» в пользу менее инвазивных методов. Лапароскопические вмешательства и минимально инвазивные технологии продолжают развиваться, однако развитие HIFU в последнее десятилетие представляет возможность действительно неинвазивной опухолевой аблации. Однако только сейчас, с появлением новой техники, этот метод получил возможность реального клинического распространения. В 90-е годы произошел настоящий бум малоинвазивных технологий для локального лечения опухолей. Малоинвазивные технологии имеют совершенно очевидные преимущества. Открытое хирургическое вмешательство всегда имеет достаточный высокий уровень осложнений, смертности, вызывает иммуносупрессию, которая может приводить к опухолевой диссеменации. Пациенты испытывают боль после операции, восстановительный период может быть достаточно продолжительным. Лапароскопическая хирургия более комфортна для пациентов, период реконвалесценции минимален, однако операция длится долго. Операционные осложнения и смертность сопоставима с открытым хирургическим вмешательством. Другие малоинвазивные технологии используют различные виды энергии для локальной тканевой деструкции. Это: радиочастотная аблация, лазерная аблация, криоаблация и HIFU. Поскольку основной целью хирургической операции является иссечение опухоли в пределах здоровой ткани, и того же самого должно добиваться HIFU, то результаты выживаемости без признаков заболевания должны быть, по - крайней мере, одинаковыми. Если возможно избежать смертности от оперативного вмешательства, то результаты должны быть лучше. Действительно, при проведении интерстициальной лазерной аблации метастазов печени рака толстой кишки были получены результаты, подтверждающие это мнение. HIFU является реально неинвазивным методом. Теоретическими преимуществами методами является отсутствие риска опухолевой контаминации по ходу иглы, как случается, например, при чрескожном введении этанола или при радиочастотной аблации, а также - риска кровотечения при пункции внутренних органов или сосудистых структур. Эти осложнения случаются при любой из малоинвазивных процедур, описанных в Таблице №1. Фокусированный ультразвук высокой энергии беспрепятственно проходит через кожу и подлежащие ткани, не повреждая их, к патологическому очагу. Только при фокусировке в очаге концентрация энергии достигает такого уровня, что возможна немедленная гибель клеток в очаге поражения. Механизм HIFU – воздействия не является опухолеспецифичным, поэтому можно лечить различные виды опухолей. В отличие от методов, связанных с ионизирующим излучением, HIFU может проводиться неоднократно и нет реальной опасности «перелечить» опухолевые ткани. Описаны очень немногие осложнения, а серьезные осложнения чрезвычайно редки. В результате HIFU может также применяться с паллиативной целью при неоперабельных опухолях с целью циторедукции, уменьшения клинической опухолевой симптоматики у пациентов с плохим прогнозом. В нескольких центрах мира, HIFU применяется для лечения солидных опухолей (злокачественных и доброкачественных, включая рак простаты, печени, молочной железы, почек, костной ткани и поджелудочной железы, саркомы мягких тканей. За исключением рака простаты, отдаленных результатов лечения ни для одного из вышеперечисленных раков пока нет, поскольку практически все случаи описаны только за последние пять лет. Тем не менее, полученные результаты клинического использования HIFU весьма обнадеживают онкологов и, по всей видимости, метод будет широко распространяться в мире.

Как работает HIFU?

Термин «ультразвук» относится к механической волне с частотой выше частоты, воспринимаемой человеческим ухом (16 kHz). Медицинский ультразвук получается при изменении напряжения пъезоэлектрического материала, например цирконата титана. Этот материал осциллирует в такт подводимому электрическому току. Ультразвуковая волна проходит сквозь ткани, вызывая циклические перепады повышенного и пониженного давления (компрессия и разрежение). Большинство врачей знакомы с диагностическим ультразвуком, использующим частоты от 1 до 20 MГц. В лечебном ультразвуке используются частоты 0,8-3,5 МГц, при этом энергетический уровень ультразвуковой волны на несколько порядков выше, чем при стандартном диагностическом ультразвуковом исследовании. По аналогии со световыми лучами, ультразвуковые лучи могут фокусироваться в точке. Энергия высокого уровня, переносимая HIFU может быть увеличена еще в большей степени и доставлена с точностью к маленькому объему, сохраняя интактными окружающие ткани.

Безопасно ли HIFU?

Самым важным вопросом при выборе метода лечения является вопрос: «не ухудшится ли клинический исход заболевания в результате применения данного вида лечения». Ранее предполагалось, что разрушающая сила HIFU и возникающая в процессе лечения кавитация могут способствовать опухолевой диссеменации. Эту возможность проверяли многие исследователи, однако окончательное заключение, вероятно, сделали Oosterhof et al. В эксперименте на мышах с привитым AT-6 Dunning R 3327 раком простаты, характеризующимся очень высокой способностью к метастазированию. Не было выявлено разницы в уровне метастазирования между контрольной группой и группой, пролеченной HIFU. Для частоты эксперимента мыши контрольной группы были также выбриты, уложены в соответствующее положение, получили такую же анестезию, что и мыши, пролеченные HIFU. В клинике опухолевые клетки часто выявляются у пациентов с разными опухолями в периферической крови. Безусловно, гематогенное метастазирование напрямую связано с этим фактом. Однако в недавних исследованиях Wu et al. не выявили увеличения количества циркулирующих опухолевых клеток в группе пациентов, пролеченных с помощью HIFU. Авторы сделали заключение, что HIFU не увеличивает риск метастазирования. Недавние клинические исследования также подтвердили отсутствия частоты метастазирования в группе пациентов, пролеченных HIFU. В одной серии авторы описывают отсутствие прогрессирования метастатических очагов в легких после HIFU – аблации почечно-клеточного рака у 8 пациентов. Хотя подобный феномен наблюдается и после других видов местного лечения рака (включая хирургическое лечение), исследования в Чонцине (Китай) показали регресс и исчезновение легочных метастазов при HIFU -лечении остеосаркомы в отсутствии адъювантной терапии (F. WU, личные контакты). Напротив, часто после хирургической резекции различного типа первичных злокачественных опухолей наблюдалось быстро прогрессирующее метастазирование. Обсуждались различные механизмы этого феномена, в том числе механизм релизинга факторов роста в ответ на хирургическую травму, нарушение баланса между фактором неоагиогенеза и факторов, замедляющих ангиогенез, а также - механизм общей иммуносуппрессии после оперативного вмешательства. Объединяет все эти негативные последствия фактор иммуносупресии.
В настоящее время актуальным является не столько вопрос о возможности повышения уровня метастазирования после HIFU – аблации, но возможность HIFU напрямую усиливать канцеро-специфический иммунитет. Канцероспецифический иммунитет связан с Т- клеточным иммунным ответом. Доказательства повышения T-клеточной иммунной активности были получены в недавнее время. В исследованиях на мышах была получена канцероспецифическая противоопухолевая иммунная реакция в ответ на аблацию опухоли, которая явилась источником опухолевого антигена, стимулирующего противопухолевый иммунитет хозяина. Другим механизмом, усиливающим клеточный иммунитет хозяина является выброс ожоговых протеинов, которые могут стимулировать цитотоксическую активность Т- лимфацитов. Стимулированная экспрессия ожоговых антигенов была описана авторами после радиочастотной аблации; группа Марберга в Вене также так же обсуждала вероятность повышения противоопухолевого иммунитета хозяина после проведения HIFU. Другим важным вопросом для обсуждения является вопрос безопасности и побочных эффектов. Среди первых исследований, посвященных HIFU в качестве метода лечения рака, Visioli et al. Описали результаты I фазы клинических испытаний, проведенных в Королевском Госпитале Marsden (Саттон, Великобритания), по лечению опухолей печени, почек, предстательной железы. Они описали побочные эффекты лечения, наиболее серьезным из которых являлась умеренная боль в зоне аблации у 2 из 14 пациентов. При использовании различных аппаратов для поверхностных опухолей мочевого пузыря, Vallancien et al. Описывали некоторые осложнения, в том числе ожоги (у 2 пациентов из 20). В недавних исследованиях были описана боль, транзиторная лихорадка, кожные ожоги. Боль характеризовалась как умеренная и транзиторная, лихорадка объяснялась быстрым выбросом внутриклеточных ионов, ДНК, РНК, белков и их метаболитов во внеклеточное пространство. Ожоги кожи обычно описывались как поверхностные и объяснялись контактом поверхностей с различным акустическим импедансом. Частота осложнений не превышала 1% (F. WU, личные контакты), в то время, как смертность от стандартных хирургических вмешательств при подобных опухолях составляет 3-5%. Таким образом, анализируя представленные данные можно сделать вывод о безопасности и хорошей переносимости нового метода.

Adobe Flash Player not installed or older than 9.0.124!
 
 

Клиническое применение

Впервые HIFU было использовано в 50-е годы для лечения фокальных неврологических поражений, например при болезни Паркинсона. Хотя операция была признана успешной, потребовалаcь краниотомия, выживаемость пациентов не была длительной. Вплоть до 90х годов методика относилась к лабораторным, когда она была вновь возвращена в клинику в качестве неинвазивного метода лечения злокачественных опухолей. С этого времени определяется значительный интерес широкого спектра специалистов по данному вопросу. Суммарные данные по всем недавним публикациям по лечению методом HIFU собраны в Таблицу №2.
Первым клиническим опытом применения HIFU был опыт лечения рака предстательной железы. За последнее десятилетие в связи с прогрессом технологий и совершенствованием техники, значительно повысилась эффективность и безопасность лечения. По последним данным уже получены результаты краткосрочных и среднесрочных испытаний по лечению нескольких тысяч пациентов с локализованным раком простаты (C.Chaussy, личные контакты). Поскольку данные результаты весьма вдохновляют, вероятно, этот вид лечения в скором времени заменит брахитерапию, дистанционную лучевую терапию или радикальные хирургические вмешательства как по данным анализа выживаемости без признаков болезни, так и по комфортности и хорошей переносимости пациентами. Кроме того, локальные рецидивы опухоли после лучевой терапии могут лечиться с помощью HIFU.
С 90-х годов было предложено несколько типов устройств для HIFU- аблации, однако практическое применение и отражение в медицинской литературе нашли только два из них. Эти два устройства дифференцируются по способу визуализации и наведения. В одной системе используется МРТ – наведение, в другой – ультразвук в В-режиме.
В клинике HIFU - система с МРТ- наведением использовалась для лечения опухолей молочных желез и фибромиомы матки. Во всех случаях удавалось добиться аблации намеченного очага. Описано всего несколько случаев осложнений. Потенциальные возможности HIFU лечения опухолей мозга через интактную черепную кость очень перспективны, описаны успешные результаты на доклинической стадии. Этот вид лечения безусловно требует МРТ- наведения, однако лечение опухолей другой локализации оптимально проводить под ультразвуковым наведением. УЗИ используется при лечении молочных желез, фибромиом матки и целого ряда опухолей другой локализации включая опухоли печени(Рис. 3), почек. В большинстве из этих сообщений приводится хорошие результаты с кратковременным наблюдением для небольших групп пациентов (Таблица 2), однако очевидны преимущества данного вида лечения местно распространенных видов гепатокарцином. 
HIFU является методом локального лечения; воздействие направлено непосредственно на размеченную опухоль. Любые предположения (снованные на теории или экспериментальных работах) о стимуляции противоопухолевого иммунитета не переводят HIFU в разряд системных видов лечения. По этой причине HIFU рассматривается в качестве альтернативы хирургической резекции. В этом контексте необходимо рассматривать, следуя традиционным принципам, необходимость применения адьювантной и неоадьювантной терапии. Например: при лечении рака предстательной железы адъювантная гормонотерапия после хирургического лечения не применяется, таким образом, такой же подход необходимо применять и к HIFU. Аналогично, некоторые виды опухолей, такие как почечноклеточный рак, мягкотканая саркома, рак поджелудочной железы часто не чувствительны к химио- лучевой терапии, поэтому в этих случаях HIFU может применяться в качестве монотерапии. С другой стороны, при HIFU- лечении остеосаркомы обычно назначается адъювантная или неоадъювантная терапия (F.WU личные контакты автора статьи). Некоторая неопределенность возникает при лечении рака молочной железы, когда решение о необходимости применения адъювантной терапии основывается, прежде всего, на гистологическом исследовании иссеченного материала. В таких случаях перед HIFU обязательно проведение столбиковой биопсии. В случае рака молочной железы необходимо также решить вопрос о том, необходима ли диссекция подмышечнх лимфатических узлов после проведения HIFU или нет. Пока еще остается открытым вопрос о возможности комбинирования HIFU с другими малоинвазивными методами. В КНР, где накоплен самый большой опыт по экстракорпоральному HIFU, часто HIFU – аблация опухолей печени и почек сочетается с трансартериальной эмболизацией липойодолом. Необходимость эмболизации доказывается снижением гипотермического эффекта перфузии, а также тем, что липойодол (рентгеноконтрастное йодсодержащее вещество) увеличивает коэффициент тканевого опухолевого поглощения ультразвука. Предполагается, что комбинация различных видов лечения увеличивает его эффективность и снижает интенсивность инсонации (уменьшая, тем самым, риск возникновения осложнений). Комбинация малоинвазивных методов лечения является новой концепцией, требующей доказательств. Много лет назад вопрос о синергизме HIFU и химиотерапии уже поднимался, однако клинических испытаний пока еще проведено не было.
Важным вопросом в лечении опухолей является выбор оптимального метода диагностики для оценки результатов лечения. Хирурги обычно требуют гистологического подтверждения иссечения опухоли в пределах здоровой ткани, а также исследования ее морфологии, онкологов интересует изменение объема опухоли в динамике на фоне лечения.

Таблица 2.

При аблации опухоли обязательно «захватываются» края опухоли и рядом расположенная здоровая ткань, так что при первом исседовании после сеанса HIFU может сложиться впечатление об увеличении опухолевого очага. При успешном проведении аблации тканевая перфузия в очаге прекращается и зона, в которой отсутствует накопление контрастного вещества, обычно соответствует размечаемой зоне аблации. В связи с этим возникает необходимость в проведении контрастных МРТ или УЗИ, которые дают возможность определять наличие резидуальной опухолевой перфузии. Международные клинические рекомендации в отношении исследования эффективности любого вида аблации уже существуют и необходимо учитывать это также и при проведении HIFU – терапии. Однако МРТ, КТ, УЗИ с контрастированием не могут выявлять мелкие очаги резидуальной опухолевой ткани, поэтому идеальным методом, включающим анатомическую и функциональную визуализацию может стать ПЭТ -КТ.

Лечение гепатокарцинома:

Гепатокарцинома является одной из самых распространенных опухолей в мировой практике; печеночные метастазы являются наиболее вероятной причиной гибели пациентов. В настоящее время только хирургическое лечение позволяет надеяться на излечение, хотя уровень 5- летней выживаемости после резекции печени по поводу метастазов составляет всего 25-30%. Поэтому совершенно оправдан интерес к HIFU в этой области.